祝贺！基因泰克和药明康德科学家发明新型ADC接头技术

▎药明康德/报道

编者按：近日，化学领域的权威杂志《Nature Chemistry》刊发了一篇由基因泰克与药明康德科学家合作产生的学术论文，讲述了一种合成抗体药物偶联物（ADC）的新方法。业内知名期刊《C&EN》对此也进行了专文报道，并认为这个发现能将“原本不具有可连接性的药物，连接到抗体上”。值得一提的是，药明康德的化学家陈进华与王涛参与了这一新型ADC的设计与合成。我们祝贺基因泰克与药明康德的科学家们取得的成绩，也祝愿这项发现能够为新药研发带来新的思路，让更多好药新药能够顺利问世。

抗体药物偶联物（ADC）是近年来兴起的一类药物。通过将小分子药物共价连接在特定抗体上，人们可以将药物靶向于目标区域，从而大大提高药物在该区域的有效作用浓度，同时规避全身性给药所可能带来的副作用。当靶点为病菌时，ADC还具有其他的优势：ADC可以绕开细菌的某些抗药性机制（比如通过质膜上的转运体将抗生素分子排出），并有效杀灭因深藏在宿主细胞内部而难以被单独的抗生素分子接触到的细菌。

在具备这些优势的同时，ADC的应用也有它的局限性。其中最大的一个挑战在于，如何采用一种接头（linker），既能将药物分子稳定连接到抗体上，又能在特定情况下将药物分子在目标区域完整地释放出来，以行使其杀伤作用。在这一过程中，我们可能会遇到两方面的问题：一是药物或者接头分子的疏水性可能会导致ADC聚集，从而极大影响其稳定性；二是是否能有效将药物分子和抗体连接起来。

目前，可自我降解的对氨基苄氧羰基（PABC）是一种常用的接头，见于近一半的ADC中，通过与药物分子上的伯胺和仲胺形成酰胺键或氨基甲酸酯键连接，作为连接药物分子和抗体的桥梁。不过，对于仅有叔胺或杂环氮原子的药物分子，便很难再用酰胺键连接到抗体上。为此，在某些情况下，人们可以将叔胺上的一个甲基去除，使其成为仲胺，或者通过全合成以达到这一目的。然而，上述手段并非总是可行：在叔胺上去除一个甲基可能导致药效急剧下降；全合成有时难以实现或者过程繁冗。因此，现有的ADC技术对于广泛存在的仅具有叔胺或杂环氮的药物分子来说可谓“无能为力”，从而限制了对这些药物分子的充分利用。

▲新型PABQ接头设计思路（NR3为药物分子）

（图片来源：《Nature Chemistry》）

最近，来自基因泰克和药明康德的科学家们设计一套全新的含有对氨基苯基季铵盐（PABQ）组分的接头，能够有效地通过药物分子的叔胺或杂环氮将其连接与抗体上，且能及时被释放以发挥药效，同时由于铵盐本身携带的电荷克服了疏水性的问题。这一成果发表于最近的Nature子刊《Nature Chemistry》上。这套PABQ接头可通过蛋白酶水解或者二硫键还原断裂从而将药物分子释放出来，以适应涉及不同的载体或者细胞环境的情形。

在采取蛋白酶水解释放药物分子的情形下，研究者们选择了一个已商业化的接头分子作为起始物，后者带有一个马来酰亚胺基团，可与抗体分子上的巯基反应而与抗体连接起来；其中含有的ValCit二肽则可在目标细胞中被蛋白酶降解，从而将药物分子释放出来。起始物分子中的卞羟基在与氯化亚砜反应后成为了理想的离去基团，通过与药物分子中的叔胺或杂环氮发生SN2反应与其形成共价连接。这种合成方法不仅无需保护基团，因此简化了步骤，而且与氯化亚砜反应生成的中间体便于分离纯化，以方便下一步与药物分子的反应。如此生成的ADC在目标细胞中可被溶酶体降解，从而将药物完整地释放出来。

▲依赖蛋白酶水解释放的接头合成（NR3为药物分子）

（图片来源：《Nature Chemistry》）

在采用二硫键断裂释放药物分子的情形下。接头分子中的吡啶巯基被同样含有巯基的抗体分子置换，形成了一个通过二硫键组装起来的ADC分子。而当这种ADC进入细胞中后，可与广泛存在细胞内还原剂谷胱甘肽反应，将二硫键打断，从而接连引发环化反应和1，6-消除反应，最终将药物分子释放出来。

▲依赖二硫键断裂释放的接头合成

（图片来源：《Nature Chemistry》）

研究者发现，采用上述方法制备的ADC在应对小鼠体内的人源淋巴瘤和细胞内耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）中，均表现出了明显的杀伤效果，从而充分发挥了之前难以被ADC技术应用的药物分子的潜力。

这一套由基因泰克的科学家Thomas H. Pillow博士所领导团队发明的新型接头技术极大地拓展了ADC的应用范围，为癌症、细菌或病毒感染等疾病的靶向治疗提供了宝贵的新思路。

参考资料：

[1] Targeted drug delivery through the traceless release of tertiary and heteroaryl amines from antibody–drug conjugates

[2] Attaching ‘unlinkable’ drugs to antibodies